Nagyobb dózisban vagy hosszabb időn át adva a kortikoszteroidok élettani hatásai túlzott mértékűvé válnak, és ez mellékhatások kialakulásához vezet. A kortikoszteroidok legjelentősebb mellékhatása, hogy hosszú távú, vagy nagy dózisú alkalmazás után hirtelen abbahagyáskor mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei mutatkoznak.
Ennek oka, hogy a kívülről bevitt szteroid hatására csökken a mellékvesekéreg hormontermelése, sőt a szerv csökevényesedni kezd. A helyreállításhoz legalább 2 hónap szükséges, ezért egyszerűbb megelőzni a bajt.

Ezért van az, hogy hosszú távú kezelés után fokozatos adagcsökkentéssel állítják le a terápiát. Rövid idejű, nagy dózisú kortikoszteroid kezelést is sokszor úgy folytatnak le, hogy az első nap nagy dózist adnak, majd minden nap egyre csökkentik azt.
A kortizon emeli a vércukorszintet, a kortikoszteroidok pedig olymértékben felerősítik ezt a hatást, hogy akár cukorbetegség is kialakulhat. Az egyidejűleg alkalmazott inzulin vagy más vércukorszint csökkentő gyógyszerek hatását emiatt csökkentik.

A kortikoszteroidok szedése a fehérjeszintézist csökkenti, a fehérjelebontást pedig fokozza, összességében csökkenti az izmok fehérjemennyiségét, ami izomgyengeséget okozhat. A fehérjehiány gyermekeknél a növekedést is lassíthatja, emiatt ők nagyon érzékenyek a kortikoszteroidokra.