A Valois-Habsburg dinasztikus vetélkedéssé váló küzdelem kiindulópontja Lodovico Sforza milánói herceg ajánlata volt, aki Velence ellen segítségül Itáliába hívta VIII. Károly francia király seregeit (ur. 1483-1498). A franciák elfoglalták a Nápolyi Királyságot, majd 1499-ben megosztották azt a spanyolokkal, és együtt növelték befolyásukat a Velence elleni harc ürügyén. Közösen léptek be a pápa által alapított cambrai-i ligába (1521) is, azonban a császári és spanyol trónt egyesítő Habsburgok térnyerése, V. Károly császár (ur. 1519-1556) hatalma hamar szembefordította Franciaországot volt szövetségeseivel. A gyakori oldalváltások miatt eddig is zűrzavaros háború a Habsburgok és Valois-k közti hegemóniáért folytatott küzdelemmé vált, ahol a franciák elsősorban arra törekedtek, hogy kitörjenek az őket körülvevő Habsburg birtokok gyűrűjéből.